Ernest & Rebecca est construit sur un parti pris original : faire de la maladie l'un des protagonistes de cette série à destination des jeunes lecteurs, et l'incarner à travers un personnage qui devient dès lors l'un de ses héros. Tel est le facétieux Ernest, virus verdâtre et amusant qui n'apparaît qu'aux yeux de son amie Rebecca, six ans. Débarqué sans crier gare dans la vie de cette petite fille inventive et solitaire, il va vite devenir pour elle le compagnon de jeu idéal. Rebecca trouve en effet en Ernest un complice distrayant et compréhensif, qui lui permet d'oublier un peu les souffrances qui la touchent et les conflits qui surviennent autour d'elle.